\
Analgesics
درد یک حالت حسی و نمایانگر اختلال در بدن می باشد. درد را می توان از دو طریق عضوی تحت تاثیر قرار داد . نخست می توان از راه محیطی حساسیت گیرنده های مربوطه را به قدری کاهش داد که تحریک پذیری آنها توسط موجهای درد کاهش یافته و یا از بین برود که نتیجه این عمل کاهش و یا از بین رفتن احساس درد می باشد . همچنین می توان برای القاء آنالژزی موجهای درد را که به تالاموس وارد شده و بر روی قشرهای حساس مغز اثر می نمایند تضعیف نموده و یا از بین برد. با سنتز و کشف آنالژزیک های جدید تقسیم بندی ضد درد ها به ترکیبات غیر مخدر و ترکیبات مخدر دیگر رایج نبوده و امروزه آنها را از نظر قدرت اثر به دو گروه عمده ضد دردهای ضعیف و ضد دردهای قوی الاثر تقسیم می نمایند . گروه اول را ترکیباتی تشکیل می دهند که جهت مداوای دردهای ساده و متوسط مناسب بوده و اکثر آنها دارای اثر تب بر (آنتی پیرتیک ) ، ضد التهابی ( آنتی فلوژستیک ) و ضد روماتیسمی نیز می باشند. دردهای بسیار شدید مانند دردهای ناشی از اعمال جراحی ، دردهای سرطانی ، کولیک های کلیوی و صفراوی را نمی توان با ترکیبات گروه اول تسکین داد و بدین منظور از ضد دردهای قوی که اکثراً جزو ترکیبات مخدر هستند استفاده بعمل می آید.
الف ـ دارو های ضد درد ضعیف و متوسط الاثر : مشتقات اسید سالیسیلیک ، مشتقات پاراهیدروکسی آنیلین (پاراآمینو فنل ها ) ، مشتقات پیرازول ، مشتقات اسید آنترا نیلیک و مشتقات فنیل آلکانوئیک اسید ها و ترکیبات وابسته گروههای اصلی ضد دردهای ضعیف و متوسط الاثر را تشکیل می دهند. طیف درمانی این داروها وسیع تراز مشتقات مرفین بوده بر خلاف ضد دردهای مخدر حتی در مصارف طویل المدت نیز ایجاد اعتیاد نمی نمایند. ضد دردهائی از این گروه که در سنتز و آزاد شدن پروستاگلاندین ها دخالت نموده و قادر به ورود به سیستم اعصاب مرکزی باشند، دارای اثر پائین آورنده حرارت بدن که در اثر آزاد شدن موضعی پروستاگلاندین ها توسط پیروژن های میکرواورگانیسم ها افزایش یافته است نیز می باشند. این ترکیبات که به دارو های تب بر ( Antipyretics ) معروف هستند اثری بر بوی محرارت معمولی بدن ندارند.
1 ـ مشتقات اسید سالیسیلیک : اسید سالیسیلیک خود به علت اثر التهاب آور آن بر روی مخاط معده به عنوان یک داروی ضد درد قابل استفاده نبوده ولی مشتقاتش مانند اسید استیل سالیسیلیک (آسپیرین ) ، سالیسیل آمید . اتوکسی بیزآمیدوژنتیزیک اسید دارو های ضد درد خوبی را نمایانگر می باشند.
اسید استیل سالیسیلیک : در سال 1898 دانشمندی به نام Hoffmann که سعی می کرد یک مشتق سالیسیلات با قابلیت تحمل بهتر و سمیت کمتر از اسید سالیسیلیک به دست آورد موفق به سنتز اسید استیل سالیسیلیک در کارخانه بایر آلمان شد . این ترکیب امروز نیز یکی از مهمترین داروها ئی است که از لحاظ کمی در دنیا بیش از مواد داروئی دیگر تهیه و مصرف می شود. اثر آنتی پیرتیکی و آنالژزیکی آسپیرین مانند اسید سالیسیلیک است ولی قابلیت تحمل آن بهتر می باشد و می توان از مخلوط کردن آن با کربنات منیزیوم و یا هیردوکسید آلومینیم از التهابات مخاط معده که توسط مشتقات اسید سالیسیلیک بوجود می آیند، جلوگیری نموده و یا خطر التهاب را کاهش داد.
برای ایجاد اثر داروئی ، اسید سالیسیلیک که در اثر هیدولیز آسپیرین در بده بوجود می آید به تنهایی مسئول نبوده و اثر ، بیشتر از تمامی مولکول آسپیرین می باشد. آسپیرین در بعضی افراد ایجاد واکنشهای حساسیتی مانند آسم و کهیر می نماید . با وجود اینکه سمیت این دارو کمتر از سالیسیلات سدیم و اسید سالیسیلیک است ولی مسمومیتهائی با آسپیرین نیز گزارش شده است. مقادیر 30 ـ 40 گرم از آسپیرین کشنده می باشد.
مشخصات : آسپیرین از پودر متبلور سفید و یا بلورهای بیرنگ تقریباً بدون بو و ترش مزه ای که در اتا نول خیلی خوب ، در اتر و کلروفرم خوب و در آب به دشواری حل می گردند تشکیل شده است. نقطه ذوب آسپیرین 136 ـ 140 درجه می باشد. آسپیرین در هوای خشک پایدار بوده ولی توسط رطوبت به آهستگی هیدرولیز شده و بوی اسید استیک از آن به مشام می رسد، این ترکیب همچنین توسط آب جوش ، هیدرکسید ها و کربنات های قلیائی هیدرولیز می شود.
سنتز : از استیله کردن اسید سالیسیلیک توسط حرارت با استانیدرید در مجاورت کمی اسید سولفوریک به عنوان کاتالیزور آسپیرین بدست می آید:
روش های شناسایی : علاوه بر روش های فیزیکی و فیزیکو شیمیائی مانند IR، GC، HPLC . TLCو می توان از روش های شیمیائی زیر نیز استفاده نمود.
الف ـ آسپیرین در اثر حرارت با آب جوش هیرولیز شده و اسید سالیسیلیک ایجاد شده با یون های Fe3+ ایجاد رنگ بنفش می نماید.
ب ـ در اثر حرارت آن با سود 6 نرمال و سپس اسیدی نمودن محلول سرد شده توسط اسید سولفوریک 6 نرمال رسوب سفید بلوری از اسید سالیسیلیک ایجاد می شود که پس از شستشو و خشک کردن ، نقطه ذوب آن را اندازه گیری می نمایند (نقطه ذوب اسید سالیسیلیک 156 ـ 160 درجه است .) .
ج ـ چنانچه به حاصل صافی عمل هیدرولیز فوق کمی اتانول و اسید سولفوریک غلیظ اضافه نمایند. بوی اتیل استات ایجاد می شود (استر از اسید استیک ایجاد شده در واکنش ب و الکل اتیلیک ) .
تعیین مقدار : آسپیرین را می توان با محلول سود یک دهم نرمال در مجاورت معرف فنل فتالئین تیتر نمود . طبق فارماکوپه آمریکا می توان ابتدا آسپیرین را با مقدار مشخصی محلول سود نیم نرمال حرارت داده و پس از مدتی اضافی سود را با اسید سولفوریک نیم نرمال تیتر نموده و از مقدار سود مصرفی به مقدار آسپیرین پی برد.
ناخالصیها : همان طور که ذکر شد آسپیرین به راحتی هیرولیز شده و از آن اسید سالیسیلیک بوجود می آید. اسید سالیسیلیک از ناخالصیهای مهم است و می توان با یون های آهن سه ظرفیتی وجود و یا عدم وجود آنرا در آسپیرین مشخص نمود
حداکثر مقدار مجاز اسید سالیسیلیک در آسپیرین پنج در ده هزار است . از مقایسه رنگ محلول اتانولی این غلظت از اسید سالیسیلیک که به آن محلول آمونیم فری سولفات اضافه شده است با رنگ محلول اتانولی آسپیرین محتوی آمونیم فری سولفات . به مقدار بیشتر از این ناخالصی پی میبرند.
موارد استفاده ک از اسید استیل سالیسیلیک اکثراً برای برطرف نمودن درد و تب و نیز در حالات حاد و مزمن عوارض روماتیسمی استفاده بعمل می آید. برای استفاده موفقیت آمیز دردرمان عوارض روماتیسمی بایستی مقادیر اولیه زیاد که بتوانند مقدار آسپیرین خون را به 30 میلی گرم در 100 میلی لیتر پلاسما برسانند مصرف نمود. در این حالت عوارض جانبی مانند سرگیجه ‚ سر درد و صوت کشیدن در گوشها نادر نیستند. در استفاده طویل المدت از آسپیرین امکان مداخله در سنتز پروترومبین در کبد و آمادگی بیشتر برای خونریزی وجود داشته و همچنین به علت اثر بر روی مخاط معده ‚ خونریزیهای محدود ( در سطح میکرو ) بوجود می آیند . در سالهای گذشته از غلظت های پائین آسپیرین برای پیشگیری و معالجه ترومبوز نیز استفاده به عمل آمده است.
اثر آسپیرین احتمالا به دلیل متضاد بودن آن با برادی کینین و یا وقفه در سنتز و آزاد شدن پروستاگلاندین ها می باشد. احتمال داده می شود که اثر ضد درد آن مربوط به تاثیر محیطی روی منشاء و محل پیدایش درد و ایجاد اتساع عروق است. کما اینکه اثر ضد تب آن نیز به احتمال قوی مربوط به اتساع عروق و ازدیاد اتلاف حرارتی از راه پوست می باشد . شواهدی تجربی نیز در دست است که آسپیرین با تاثیر بر مرکز عصبی تنظیم حرارت در هیپوتالاموس اثر ضد تب خود را اعمال می نماید.
وابسته به اندازه ذرات و فرمولاسیون ‚ آسپیرین در معده و یا قسمتهای فوقانی روده باریک بسرعت جذب شده و دو ساعت پس از مصرف مقدار آن در سطح خون به حداکثر خواهد رسید. در ابتدا مقدار آسپیرین تغییر نیافته در خون بر اسید سالیسیلیک برتری دارد ولی پس از مدت کوتاهی قسمت عمده آن در خون هیدرولیز شده گروه استیل را از دست می دهد. دفع آسپیرین عمدتاً از راه کلیه ها انجام می گیرد و سرعت دفع بستگی به PH ادرار دارد به صوری که با ادرار قلیائی حدود هشتاد و پنج درصد یک واحد به صورت سالیسیلات آزاد و بقیه آن به صورت فرمهای مزدوج در مدت کوتاهی دفع می گردند. در صورتی که با ادرار اسیدی به علت جذب مجدد اسید سالیسیلیک آزاد . عمل طولانی تر است و فقط حدود ده درصد یک دوز به صورت آزاد و قسمت عمده آن به صورت فرمهای مزدوج شده (گلوکورنید ، سولفات و غیره ) دفع می شوند. مقدار کمی از سالیسیلات نیز در کبد به اسید ژنتیزیک اکسیده شده سپس به شکل مزدوج دفع می گردد .
سالیسیل آمید : سالیسیل آمید در سال 1834 کشف و در سال 1890 تجویز آن به عنوان یکی از مشتقات اسید سالیسیلیک با قابلیت تحمل خوب توصیه گردید ولی در ابتدا نتوانست در دارو سازی جائی برای خود باز کند تا اینکه در سال 1946 در آمریکا مجدداً مورد توجه قرار گرفته و وارد بازار داروئی شد. این دارو دارای اثر ضد درد و ضد تب خوبی می باشد. ، ولی اثر ضد عوارض روماتیسم آن کم است و علت آنرا می توان احتمالا در ناتوانی سالیسیل آمید به ایجاد کمپلکس شلات ( Chelate ) جستجو نمود .
اتز آمید : اثر ضد درد این ترکیب که اتیل اتر از سالیسیل آمید است دو برابر سالیسیل آمید بوده و اثر تب بر آن نیز بهتر از سالیسیل آمید می باشد. دفع این ترکیب آهسته بوده و واحد مصرفی پس از 48 ساعت کاملا از بدن دفع می گردد.
اسید ژنتیزیک : این ترکیب یک آنتی اکسیدان قوی با موارد استفاده متعدد می باشد. ملح سدیم آن دارای سمیت و نیز اثر ضد درد و تب بر کمتر از سدیم سالیسیلات است و از آن گاهی در درمان عوارض روماتیسمی استفاده می شود. اثر آن احتمالا ممانعت از عمل آنزیم هیالورونیداز است.
2ـ مشتقات پارا ـ هیدروکسی آنیلین (پارا آمینو فنل ها )
اثر ضد درد مشتقات آنیلین در سال 1886 توسط هپ ( Hepp ) و کاهن ( Cahn ) کشف شد . این دو دانشمند با علم به اثر سمی آنیلین که همان ایجاد مت هموگلوبین و ممانعت از انتقال اکسیژن است برای از بین بردن سمیت آن اقدام به تحقیق در باره ترکیبات دیگری از این گروه نموده و در سال 1887 موفق به کشف اثر تب بر و ضد درد استانیلید گردیدند . استانیلید در ابتدا مورد استفاده فراوان قرار می گرفت، ولی چون این ترکیب نیز در بدن هیدولیز شده و از آن مشتقات سمی مانند آنیلین به وجود می آیند دیگر بندرت از آن استفاده می شود. سایر مشتقات مهم آنیلین که سنتز و تحت آزمایشات فارماکولوژیکی قرار گرفته اند در جدول زیر ذکر گردیده اند. به طور کلی هر نوع استخلافی بر روی گروه آمین که باعث کاهش قدرت بازی این گروه شود یک کاهش فعالیت فیزیولوژیکی ترکیب را نیز به همراه خواهد داشت.م یک نوع از این استخلاف استیله کرده است که در اثر ان استانیلید ایجاد می شود.
استانیلید که بهترین نمونه کاهش قدرت بازی گروه آمین توسط استیله شدن است در دوزهای زیاد سمی و در دوزهای کم بدون اثر ضد درد قابل ملاحظه ای می باشد. نمونه دیگر فرمانیلید است که علاوه بر عوارض جانبی قوی به راحتی هیدولیز می گردد. همولوگهای بزرگتر از استانیلید نیز به علت بدی حلالیت دارای اثر ضعیف می باشند. چنانچه این استخلاف توسط اسید های عطری انجام گیرد ، نمی توان ترکیبات بدست آمده را به دلائل مختلف به عنوان داروی ضد درد مورد استفاده قرار داد. به عنوان مثال بنز آنیلید فاقد اثر ضد درد بوده ، سالیسیل آنیلید دارای اثر ضد قارچ واگزالژین دارای سمیت زیاد می باشد. آنیلین های هیدروکسیل دار در مواضع اورتو‚ متاوپارا که به نام آمینو فنل ها معروف هستند ‚ به علت سمیت کمتر مورد توجه بیشتری می باشند. پارا آمینو فنل یک متابولیت آنیلین است که سمیت آن کمتر از دن ایزومر دیگر می باشد . با وجود اینکه این ترکیب دارای اثر ضد درد و تب بر قوی است ولی به دلیل سمی بودن مصرف آن به عنوان دارو مجاز نیست .
با استیله نمودن گروه آمین پارا ـ آمینو فنل ‚ جسمی به نام انـاستیل ـ پارا ـ آمینو فنل (استامینوفن ) ایجاد می شود که یک داروی مسکن و تب بر نسبتاً خوب می باشد . راه دیگر برای کاهش سمیت پارا ـ آمینو فنل اتری کردن گروه هیدروکسیل فنلی می باشد.
از مهمترین ترکیباتی ک بدین روش بدست آمده اند می توان آنیزیدین وفنتیدین را نام برد که اتیل و متیل اتر از پاراآمینو فنل می باشند . با استیله کردن گروه آمین و اتری کردن گروه هیوگسیل فنلی یکی از مهمترین مشتقات داروئی پارا ـ آمینو فنل به نام فناستین که اتیل اتر از آن استیل پارا آمینو فنل می باشد سنتز و معرفی گردید . همولوگ های متیل و پروپیل اتر ازآن ـ استیل ـ پارا آمینو فنل به علت واکنش های جانبی شدید مانند ایجاد تهوع . دیورز و غیره مصرف داروئی ندارند.
فناستین : این ترکیب از بلورهای براق بیرنگ و یا پودر متبلور سفید تلخ مزه که در اتانول و کلروفرم بخوبی حل شده و در آب و اتر نامحلول می باشند‚ تشکیل شده است. نقطه ذوب فناستین 134 ـ 137 درجه می باشد. در اثر حرارت فناستین با اسید های معدنی رقیق گروه آمید و در اثر حرارت با اسید های معدنی غلیظ گروه آمید و گروه اتوکسی تجزیه می گردند.
سنتز : پارا – نیتروفنل را د ر محیط اسیدی با اتانول و یا قلیائی بادی اتیل سولفات تبدیل به پارا ـ نیتروفنتیدین نموده سپس گروه نیترو را توسط براده آهن در محیط اسیدی احیاء می نمایند. از حرارت دادن 4 اتوکسی آنیلین بدست آمده با استانیدرید و یا اسید استیک گلاسیال ، فناستین بدست می آید:
3 ـ مشتقات پیرازول (5 ـ پیرازولون ها و 3 و 5 ـ پیرازولیدین دی اون ها )
با وجود اینکه مدتهای زیادی از ورود مشتقات پیرازولون به بازار داروئی گذشته است هنوز هم بعضی از این ترکیبات جزو مهمترین داروهای ضد درد ‚ ضد تب و ضد التهابی می باشند.
فرمت این مقاله به صورت Word و با قابلیت ویرایش میباشد
تعداد صفحات این مقاله 29 صفحه
پس از پرداخت ، میتوانید مقاله را به صورت انلاین دانلود کنید
دانلودمقاله داروهای ضد درد
